前沿快訊:NMN如何保護我們的大腦

在衰老過程中,我們體內的NAD+水準會顯著的下降,引發多種衰老相關的症狀。

其中之一便是今天的主角:神經血管內皮細胞老化,它會阻礙大腦的功能,影響我們的記憶和學習能力,最終造成神經血管性認知功能障礙。

既然是NAD+下降引起的衰老問題,試試NMN總不會錯。於是一支來自美國的科學家團隊於2019年進行了一項實驗,他們發現NMN可顯著恢復老年小鼠的神經血管狀況和認知功能水準

作為2019年實驗的後續,這支團隊以基因表達為著手點,開始研究NMN恢復衰老神經血管狀態的原理。

這項研究於2020年2月13日發表在衰老研究雜誌《GeroScience》

研究者首先對老年小鼠進行了為期兩周的NMN腹腔注射(500mg /kg)。之後通過轉錄組測序技術,發現相較於普通老年小鼠,

注射過NMN的老年小鼠有590種神經血管相關的基因的表達發生了變化,其中204種的表達水準恢復到了年輕小鼠水準

普通老年小鼠與NMN老年小鼠mRNA表達差異對比,紅色代表表達被恢復至年輕小鼠水準的基因,灰色代表被回復但未達到輕水平的基因。

更為重要的是,通過進一步的對比兩組小鼠(普通老年小鼠和NMN攝入老年小鼠),研究者發現衰老會改變多個關鍵的SIRT1調控基因的表達,

NMN則可以將這些改變中的絕大多數恢復至年輕狀態

SIRT1相關基因的表達變化,紅色表示被下調,綠色表示被上調。左為老年組,右為NMN組。

結合其他數據和NMN能幫助老年小鼠恢復認知障礙這一資訊,研究者總結NMN的神經血管保護能力是通過啟動SIRT1實現的

得出這個結論後,這項研究就只剩下最後一個問題需要回答:SIRT1是如何從衰老手中保護神經血管的,  它改變了哪些基因的表達?

通過分析老年小鼠的神經血管轉錄組變化以及模型預測,研究者認為SIRT1在這其中的作用主要有3點:

No.1   恢復線粒體功能

線粒體功能衰退是衰老現象的一條主線。此前有研究發現,神經血管內皮細胞的線粒體功能障礙會對腦血流造成巨大影響

因此,研究者認為首先需要確認神經血管單元中的線粒體相關基因是否發生了變化。

通過分析線粒體電子傳遞鏈(ETC)相關基因的表達調控,數據顯示衰老會嚴重下調ETC相關基因的表達,而NMN則可以將這些基因的表達上調回年輕狀態。

說明衰老確實會引起神經血管單元中線粒體的基因表達的異常,並且這些異常可以被NMN修復

GSEA結果a:老年組在右邊的顯著上升顯示ETC相關基因表達的下調。b:NMN組左邊的上升說明ETC相關基因的上調。兩者趨勢相反。

可見老年組相對於其他兩組在ETC相關基因表達上的區別明顯。而NMN組的表達譜與年輕組高度相似。

No.2抗凋亡

細胞凋亡指細胞在特定條件下主動“自殺”的行為。在這支團隊早期的幾項研究中,他們發現內皮細胞的凋亡會改變腦微血管結構,從而大幅度的影響神經血管功能

研究者分析了細胞凋亡相關基因的表達,發現老年小鼠更傾向於上調促進細胞凋亡的基因表達,與之相反,NMN小鼠更傾向於下調這些基因的表達

GSEA凋亡相關基因表達結果,可見老年組下調抗凋亡相關基因表達上調親凋亡相關基因表達。而NMN組表現去相反趨勢。

No.3抗炎症

以內皮細胞活化為特徵的慢性炎症是所有血管老化的標誌之一。經過分析老年小鼠血管內皮細胞活化相關基因,研究者發現在老年小鼠的內皮活化相關基因中,

親內皮活化的表達會被上調,而抗內皮活化的表達則會被下調,使整體基因表達譜更傾向於引發慢性炎症。與之相反,

NMN老年小鼠與內皮細胞活化相關的基因表達幾乎變回了年輕小鼠的狀態,顯著傾向於抑制慢性炎症

GSEA內皮活化相關基因分析結果(a,b):內皮活化為血管慢性炎症的特徵之一。可見老年組(a)下調抗炎症相關基因表達上調親炎症相關基因表達。

而NMN組(b)表現出反趨勢。c:老年組相對於其他兩組在內皮活化相關基因表達上區別明顯。而NMN組的表達譜與年輕組高度相似。

小結

隨著衰老,我們整體的基因表達會慢慢變的讓我們的免疫系統更容易產生慢性炎症、細胞更容易發生凋亡、線粒體更容易出現氧化應激。

這些變化出現在我們身體的不同角落,引發不同的問題。當它們出現在神經血管中時,就會引起血管性認知功能障礙。

這項研究基於之前NMN可以在小鼠中改善年齡相關的血管性認知功能障礙這一發現,進一步從基因表達角度探索了其中的機制。

發現NMN通過啟動SIRT1恢復了神經血管中線粒體的功能、抑制了細胞凋亡,並且緩和了慢性炎症

其實科學續命這個事,弄清基本原理才是重中之重。正是因為NMN多次在實驗中表現出了對衰老症狀的明顯改善,

科學家們才能安心的像這項研究一樣的去探索NMN在生物體內的運作原理,幫助我們更有效更安全更健康的抗衰老。

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