從衰老本質到老而不衰,抗衰老運動聲勢俱增

就目前來說,我們都會衰老,都會死亡,但人們正在進行一場更廣泛的抗衰老運動,並且聲勢與日俱增。

衰老是人類無法回避的永恆話題。自古以來,人們就在試圖改變衰老的過程。前有秦始皇大興土木,迷信長生不老之術,

甚至耗費千金派遣徐福和五百對童男童女前往海外求仙藥。之後,又有漢武帝派人求仙問藥,修建高臺承接所謂仙露。

如今,隨著醫學科技的發展,人類的平均壽命在過去幾個世紀得到了顯著延長。1900年的全球平均預期壽命僅為31歲,

甚至在最富裕的國家也不到50歲。而到2015年,人類平均預期壽命為72歲,在日本,甚至高達84歲。這無疑讓人類對青春、健康與長壽的渴望變得更為強烈。

但有一點我們必須承認:經過幾百乃至上千年的探索,至今人類仍未發明長生不老之藥。當然,這並不代表對衰老的研究是無意義的。

事實上,由於人類壽命的延長和生育率的下降,世界人口的年齡構成正在發生顯著的變化。科學的統計顯示,按照目前的趨勢,5年之內,

世界上65歲以上的人口將超過小於5歲的人口很多國家將面對大量老年人出現的局面。但是,人們能夠健康生活的壽命卻並沒有隨著預期

壽命的增長而同步增長,正是因為衰老是癌症、心血管疾病、癡呆症等疾病最主要的風險因數。因此,老年人口的增多或將成為世界的經濟

增長和可持續性發展的威脅。基於此,延長“健康壽命”,即人們不患病、精力充沛的時期,以及縮短衰老期,就成了學界的抗衰老研究熱點。

衰老的本質

衰老令人難以理解。自然界幾十億年演化出的身體,為何會迎來衰老和死亡?整個20世紀,科學家都試圖發現衰老的秘密。

從衰老的本質來說,衰老的發生一般是從微小的基因層面上開始的。這與染色體和染色體端粒密切相關。一般來說,染色體的

端粒會把染色體保護起來,而端粒縮短,則會導致染色體不斷地縮短,基因不斷丟失。這個過程,從基因學的角度來說,就是

人類衰老的過程。

在幹細胞中,端粒的縮短導致譜系和多能性標記物的表達降低,反應了這些細胞的增殖、再生、移入和分化能力的降低。隨著時

間的流逝,端粒的縮短與多種年齡相關疾病有關,例如2型糖尿病、心血管疾病、免疫功能受損和癌症的發生。

當端粒不斷縮短,染色體也不斷縮短,細胞核周圍不斷形成“凋亡小體”。“凋亡小體”越來越多時,細胞的形態隨之發生變化。

最終,細胞將出現一種異常的狀態。整個過程就是我們所知道的“細胞凋亡”,即細胞程式性死亡。

於是,基因的衰老,最後體現在細胞的衰老上,細胞的衰老才構成了宏觀的人體的衰老。

而廣義地講,衰老是細胞生物學過程的逐漸惡化和組織損傷的累積,會導致器官健康水準和功能下降。這就增加了機體對與年

齡相關疾病的敏感性,使得生物體對損傷的反應減弱以及有更大死亡的可能性。

衰老的機制主要包括細胞損傷的幾種主要誘因

首先,隨著時間的流逝,人體細胞會累積遺傳損傷(來自輻射、化學暴露或活性氧)和表觀遺傳變化(例如DNA甲基化和組蛋白修飾),

表現為基因表達和穩定性的改變,從而增加了死亡、年齡相關疾病、癌症和神經退行性疾病的風險。衰老細胞也會受到蛋白質分子調節

過程缺陷的影響,例如蛋白質折疊、蛋白質降解和自噬。

另外,由於細胞連續分裂,端粒DNA和保護染色體末端免於退化的富含鳥嘌呤的重複序列逐漸縮短,這與年齡相關疾病和早衰有關。

綜上所述,這些細胞損傷的主要誘因引發了對細胞損傷的拮抗作用,包括細胞衰老。

除了衰老機制的主要誘因,表徵衰老過程的細胞損傷的積累也會誘導受損細胞衰老衰老的細胞處於不可逆的、抗凋亡的有絲分裂阻滯狀態,

導致其在基因表達、染色質結構和細胞行為上發生功能性變化,這稱為衰老相關分泌表型(SASP)。衰老細胞通過SASP相關的炎性細胞因數、

生長因數、趨化因數、蛋白酶和細胞外基質(ECM)與相鄰細胞傳遞其受損的內部狀態。

簡單來說,就是在我們變老的過程中,越來越多的細胞向其他細胞發出信號,稱它們也應該一同老化,這些衰老細胞幾乎是在“污染”其他細胞。

於是,隨著我們逐漸老去,越來越多的細胞老化,直到我們的身體不堪重負而崩解。

從長生不老到老而不衰

在更多的研究聚焦於衰老過程背後的生理機制的同時,抗衰老的研究成果也不斷發佈。

目前,預防衰老最具前景的機制包括輕度降低營養感知網路的活性,特別是mTORC1信號通路,清除衰老細胞,使用身體中的天然代謝物煥發幹細胞的活力,

以及轉移微生物組這些干預手段可能通過誘發自噬作用,降低與年齡相關的炎症等機制產生作用。目前已經有數十家生物技術公司在探索靶向這些衰老標

誌性特徵的方法。其中一個重要手段是開發人工合成或者天然小分子化合物來抑制這些標誌性特徵。

而目前已知的較有潛力的抗衰老手段包括:

  • 靶向衰老細胞衰老細胞是人體中細胞週期停滯的細胞。這些細胞不能夠繼續分裂,但是也無法死亡,同時還會分泌一系列促炎性因數。
  • 這些促炎性因數可能募集炎症細胞,重新改造細胞外環境,誘發異常細胞死亡、纖維化,甚至會抑制幹細胞功能。
  • 衰老細胞與骨質疏鬆、粥樣硬化、肝脂肪變性、肺纖維化、骨質關節炎的病理發生相關。

過去的多項研究發現,清除衰老細胞並不會引起顯著的副作用,這也給針對衰老細胞的療法開發打開了一扇大門。目前,衰老細胞裂解(senolysis)、基於

免疫的衰老細胞清除、SASP的中和是三大主流的靶向策略。

值得一提的是,衰老細胞裂解是最先在體內臨床試驗中彰顯出潛力的抗衰老療法。這種策略能在衰老細胞中啟動細胞凋亡,導致這些細胞死亡。舉例來說,

navitoclax和ABT-737能抑制性地結合BCL-2、BCL-X以及BCL-W,從而抑制它們的“抗細胞凋亡”功能,使得衰老細胞可以啟動凋亡。UBX0101在骨性關節炎的治療上,也能起到類似的效果。

當然,與許多療法一樣,抗衰老療法也有其自身的條件與局限。研究還需要建立更好的體外與體內模型,尋找到最有可能從中受益的衰老相關疾病,發現潛

在與疾病治療相關的生物標誌物,篩選到合適的患者群體並確保這些療法有足夠的安全性和特異性,而不會出現脫靶效應。

雷帕黴素和mTOR抑制劑

雷帕黴素在上世紀60年代在復活節島上的細菌中被發現,而它抑制的mTORC1是調節細胞和生物生理學的中心調節因數,能夠整合生長因數、營養、壓力和其他因素,

對多種靶點進行磷酸化,並且調整細胞生長、自噬作用、蛋白合成和降解等生理過程。

通過遺傳和藥理學手段抑制mTORC1活性在酵母、線蟲、果蠅和小鼠模型中都能夠延長動物的壽命。而且在小鼠中的實驗發現,

在20個月的小鼠中開始使用雷帕黴素也能夠起到延壽的效果。要知道,20個月的小鼠跟65歲的人類衰老過程相當。

雷帕黴素不但能夠延長動物壽命,而且能夠延長它們健康生活的壽命。它不但能夠抑制癌細胞的生長,而且也能夠延緩認知下降、

心血管功能失常、牙周炎等多種生理過程。然而雷帕黴素的臨床應用卻受到其毒副作用的限制,包括可能導致高血糖症、高脂血症、

腎臟毒性、傷口癒合受損,降低血小板數量和免疫抑制。目前的研究顯示,降低雷帕黴素和其類似物的用藥劑量,可能在減少毒副作用的同時,維持一定的抗衰老作用。

  • NAD+近日,來自辛克萊、哈佛醫學院和新南威爾士大學的一組研究人員在《科學》雜誌上的文章中,
  • 描述了一種叫做NAD+(煙醯胺腺嘌呤二核苷酸)的分子,這種分子能夠阻斷一種抑制人體自然修復
  • DNA能力的蛋白質。事實上,隨著年齡的增長,NAD+水準逐漸降低,導致DNA的損傷逐漸積累。
  • 辛克萊和他的團隊假設,如果NAD+水準能夠提高,也許損害可以扭轉。

研究團隊在一組NAD+水準較低的老年小鼠身上測試了他們的理論。在持續一周的時間裏,老鼠攝入了與NMN(煙醯胺單核苷酸)

混合的特殊血清,NMN是NAD+的前體物質,這種化合物足夠小,可以穿過細胞膜。

一旦進入小鼠的細胞,NMN與NMN分子相互結合,形成NAD+。

來的實驗證實了研究人員的假設,在短短一個星期的時間,當研究人員觀察幼年小鼠和老年小鼠的組織時,甚至快要分不清它們的區別。

就目前來說,我們都會衰老,都會死亡,但人們正在進行一場更廣泛的抗衰老運動,聲勢與日俱增。可以確定的是,在科技與現代醫學的深入下,衰老一定會被克服

無論是利用幹細胞和3D列印技術構建新器官,還是利用納米機器人修復細胞,亦或是通過衰老的生理機制的研究開發出針對衰老的靶向藥物。

但是,即便這種延長人類生命的努力獲得成功,仍然有一些問題需要解答。如果我們開發出了抗衰老技術,誰能使用它們?在後衰老世界中,

不平等現象會進一步加劇嗎?如果人類要活上200、300或500年,那所需的額外資源又該從何獲取?或許,在我們迎來後衰老時代前,我們首先要有一個與之適配的社會倫理。

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